文发表于《中华消化内镜杂志》年第1期
作者：何小建柳刚张晓兰王雯张志坚林克荣李达周王蓉刘建强林五连
单位：医院医院福建医科大学福总临床医学院消化内科
摘要目的探讨不同方法注射纳米炭淋巴示踪剂在胃癌根治术中的应用价值。
方法年1月至年12医院行胃癌D2根治术的患者，按照随机数字表法随机分为A组和B组，A组于术前24ｈ在肿瘤周围黏膜下注射纳米炭混悬液，B组先行黏膜下生理盐水注射，待黏膜抬起后于原注射点注射纳米炭混悬液。操作过程由5位高年资医师和3位低年资医师完成。比较两组淋巴结检获情况、黑染情况、检出时间及转移率。
结果共纳入患者例，Ａ组和Ｂ组分别例，两组患者一般资料比较差异无统计学意义（Ｐ＞0.05）。Ａ组共检出淋巴结枚，Ｂ组检出枚，Ａ组平均淋巴结检出数量少于Ｂ组［（23.9±7.9）枚比（31.1±3.6）枚，Ｐ＝0.］。Ａ组黑染淋巴结检出率为71.3％（／），低于Ｂ组的78.1％（／，Ｐ＝0.）。两组淋巴结检出时间［（24.3±5.7）min比（23.5±6.2）min］、微小淋巴结检出率（33.1％比34.9％）、淋巴结转移率（27.3％比25.8％）比较差异无统计学意义（Ｐ＞0.05）。Ａ组低年资医师组淋巴结检出数目［（16.9±4.0）枚比（30.1±3.7）枚］、淋巴结黑染率（61.3％比77.2％）均低于Ｂ组低年资医师（Ｐ＜0.05），两组高年资医师淋巴结检出数目［（31.1±3.3）枚比（31.5±3.5）枚］、淋巴结黑染率（76.8％比79.0％）比较差异无统计学意义（Ｐ＞0.05)。
结论低年资医师胃镜下先行黏膜下生理盐水注射后行纳米炭标记，有助于提高胃癌患者术中淋巴结检获数目及淋巴结黑染率。
胃癌；纳米炭；淋巴结示踪
胃癌是我国常见的恶性肿瘤之一，经淋巴结转移是胃癌转移的主要途径。淋巴结转移情况是判断胃癌患者预后的重要指标，也是决定术后辅助治疗的重要依据[1]。术中尽量彻底清除转移淋巴结对判断患者预后、指导术后辅助治疗和预防术后复发、提高生存率均具有重要意义。纳米炭淋巴示踪剂直径小于毛细淋巴管内皮间隙，大于血管内皮细胞间隙，因而不能进入血液系统，但能被巨噬细胞吞噬后进入淋巴系统，从而将引流区域淋巴结染成黑色，达到示踪淋巴回流的目的。国内外学者认为，淋巴示踪是提高术中淋巴结检出率和判断淋巴结转移的有效方法之一[2]。目前胃镜下纳米炭注射是最常用的胃癌根治术淋巴示踪方式，注射部位一般位于肿瘤边缘1cm处，行黏膜下注射，但操作不当会导致纳米炭局限于黏膜层或突破浆膜层，降低区域淋巴结黑染率，影响手术视野。本研究通过对胃癌根治术患者术前行胃镜下不同方式纳米炭注射，寻求提高纳米炭标记成功率的方法。
1资料与方法
1.1患者资料：
将年1月至年12医院收治的胃癌患者纳入前瞻性研究。纳入标准：①经胃镜及活检诊断为胃癌；②影像学检查排除周围组织或远处转移；③首次接受胃癌根治术；④无重大腹部手术史；⑤身体状况良好（KPS评分＞60分）。排除标准：①过敏体质者；②患有精神疾病无法配合胃镜检查者；③胃癌合并幽门梗阻导致胃内大量食物潴留者；④胃癌伴大出血者；⑤有心、肝、肾等重要脏器功能障碍无法耐受手术者。医院伦理委员会审核批准，入组患者均签署知情同意书。
1.2方法：
将符合纳入标准的患者按随机数字表随机分为Ａ、Ｂ两组，Ａ组于术前24h在胃镜下于肿瘤周围1cm处胃黏膜下分次注射纳米炭混悬液（重庆莱美药业，1ml/支，50mg／mL）1mL，Ｂ组于术前24ｈ在胃镜下于肿瘤周围1cm处胃黏膜下先分次注射生理盐水5ml,待黏膜抬起后于原注射点分次注射纳米炭混悬液1ml。注射由5位高年资医师（从事内镜工作超过5年）和3位低年资医师（从事内镜工作3～5年）完成，两组内镜医师均完成相同例数。胃癌根治术后标本由专人负责寻找淋巴结，并记录淋巴结数目、大小和淋巴结黑染情况。
1.3统计分析
采用SPSS22.0统计软件进行数据处理。计量资料以ｘ±ｓ表示，采用ｔ检验；计数资料以例数或百分率表示，采用χ２检验。Ｐ＜0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1淋巴结检出及转移情况：
共例患者符合入选标准，随机进入Ａ组例，Ｂ组例。两组患者年龄、性别构成、肿瘤部位及TNM分期比较差异无统计学意义（Ｐ＞0.05）。在腹腔镜观察下，Ａ组共计检出淋巴结枚，平均每例（23.9±7.9）枚，Ｂ组检出枚，平均每例（31.1±3.6）枚，Ａ组检出淋巴结数目少于Ｂ组（Ｐ＝0.00）。Ａ组黑染淋巴结检出率低于Ｂ组（71.3％比78.1％，Ｐ＝0.00）。而两组微小淋巴结（直径＜5mm）检出率、淋巴结检出时间及淋巴结转移率比较差异无统计学意义（Ｐ＞0.05）。详见表１。
2.2不同年资医师组淋巴结检获情况：
Ａ组高年资医师和低年资医师各完成注射62例，平均每例检出淋巴结分别为（31.1±3.3）枚和（16.9±4.0）枚，高年资医师组淋巴结检出数目多于低年资医师（ｔ＝21.79，Ｐ＝0.00）；Ｂ组高年资医师和低年资医师各完成注射62例，平均每例检出淋巴结分别为（31.5±3.5）枚和（30.1±3.7）枚，高、低年资医师组淋巴结检出数目比较差异无统计学意义（ｔ＝1.42，Ｐ＝0.16）。Ａ、Ｂ两组高年资医师组淋巴结检出数目比较差异无统计学意义（ｔ＝0.77，Ｐ＝0.44），而Ａ组低年资医师组淋巴结检出数目明显低于Ｂ组低年资医师（ｔ＝19.90，Ｐ＝0.00）。Ａ组高年资医师黑染淋巴结检出率高于低年资医师（76.8％比61.3％，χ２＝79.61，Ｐ＝0.00）；Ｂ组高、低年资医师黑染淋巴结检出率比较差异无统计学意义（79.0％比77.2％，χ２＝1.80，Ｐ＝0.19）。Ａ、Ｂ两组高年资医师黑染淋巴结检出率比较差异无统计学意义（χ２＝2.79，Ｐ＝0.09），而Ａ组低年资医师黑染淋巴结检出率低于Ｂ组低年资医师（χ２＝84.20，Ｐ＝0.00）。见表２。
2.3纳米炭渗漏情况：
Ａ组低年资医师操作过程中有5例出现纳米炭注射过浅溢出到胃腔内，8例在术中发现有大量纳米炭渗漏到腹腔内，而Ａ、Ｂ两组高年资医师均未出现纳米炭渗漏。
讨论
淋巴结转移是导致胃癌患者复发和影响患者预后的主要原因，因此，术中准确评估淋巴结数目及其转移情况对提高患者生存率有重要意义。国内外学者为提高术中淋巴结检出率和判断淋巴结转移情况尝试了多种方法，发现其很大程度上取决于淋巴示踪剂的选择。临床上常见的淋巴结示踪剂有染料、亚甲蓝及纳米炭[3-4]。染料最常用的是墨水，但其扩散速度较慢，局部黑染严重，淋巴结显示效果差。亚甲蓝为水溶性色素，分子量小，渗透性强，有一定的淋巴趋向性。其缺陷在于，第一，注射后既可进入毛细淋巴管又可进入毛细血管，使被注射部位广泛染色，淋巴结多隐匿在蓝染的脂肪组织内不易辨别；第二，染色快，消失也快，必须在限定的时间内观察，故不适用于术前内镜下染色及时间较长的手术[5]。有学者对比纳米炭与亚甲蓝在食管胃交界处癌根治术中淋巴结及其淋巴引流示踪情况，结果提示纳米炭组清除淋巴结数量及灵敏度、特异度均高于亚甲蓝组（Ｐ＜0.05）[4].
纳米炭是一种安全无*的化学制剂。有动物实验证明，纳米炭在机体内主要分布于淋巴组织，不易进入循环系统引起栓塞。纳米炭为纳米级碳颗粒制成的混悬液，颗粒直径nm，具有高度的淋巴系统趋向性[6]。由于毛细血管内皮细胞间隙为20～50nm，而毛细淋巴管内皮细胞间隙为～nm，故注射到组织内的纳米炭颗粒不能进入血管，可迅速进入淋巴管及被巨噬细胞吞噬后进入毛细淋巴管，滞留聚集在淋巴结，使淋巴结黑染。黑色淋巴结与周围组织对比明显，容易辨别，可缩短手术时间[5]。因纳米炭颗粒直径小于光镜检查范围，所以不会影响黑染组织的病理检查。注入体内的纳米炭随肿瘤切除和淋巴结清扫而消除，少量残留的碳颗粒被巨噬细胞捕获后，在数个月内通过肺、肾脏和肠道排泄而消除[7]。
纳米炭是目前较为理想的淋巴示踪剂。多项研究表明，纳米炭作为淋巴结示踪剂能提高术中淋巴结，尤其是微小淋巴结的检获，此外黑染淋巴结的阳性率较对照组显著增高[8-10]。但术前胃镜下注射纳米炭对操作者要求较高，本研究于术前24ｈ经胃镜在肿瘤周围1cm处胃黏膜下先分次注射生理盐水5ml，待黏膜抬起后于原注射点分次注射纳米炭混悬液1ml，结果表明，与胃镜下直接注射纳米炭相比，前者可提高术中淋巴结检获数目及淋巴结黑染率。影响本研究术中淋巴结检获数目及淋巴结黑染率的主要原因与操作不当有关，低年资内镜医师在注射时较难把握注射深度及注射角度，当注射较浅时，纳米碳可局限于黏膜层或溢出到胃腔内，导致纳米炭无法达到胃周边淋巴结；当注射角度垂直于胃壁或注射过于用力，注射针可能突破浆膜层，导致纳米碳渗漏到腹腔内，影响手术视野，亦可导致淋巴结吸收不足。在注射纳米炭前先行黏膜下注射生理盐水，使胃黏膜层与黏膜下层分离，使纳米炭能够准确有效进入黏膜下层，极大改善纳米炭渗漏情况。
本文不足之处在于未开展多中心大样本量研究。此外，进展期胃癌淋巴结已有转移或部分病例癌栓已堵塞淋巴管，采用常规前哨淋巴结示踪技术可导致术中淋巴结清扫范围减少。有学者提出在进展期胃癌转移淋巴结内或淋巴结旁注射示踪剂，以标记转移灶以远的淋巴结，可提高淋巴结检获率[11]。因此，开展与外科协作，制定不同时期胃癌淋巴结示踪方法，成为我们今后研究的方向。
参考文献（略）
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